無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求（一）

一章　范 圍
一條　無(wú)菌獸藥是指法定獸藥標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥,包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。
第二條　本要求適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。
第二章　原　　則
第三條　無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量要求,應(yīng)當(dāng)大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素,無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行,產(chǎn)品的無(wú)菌或其他質(zhì)量特性不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(yàn)(包括無(wú)菌檢查)。
第四條　無(wú)菌獸藥按生產(chǎn)工藝可分為兩類:采用終滅菌工藝的為終滅菌產(chǎn)品;部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非終滅菌產(chǎn)品。
第五條　無(wú)菌獸藥生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū),采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的,應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。
第六條　物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝(灌封)或分裝等操作應(yīng)當(dāng)在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域(室)進(jìn)行。
第七條　應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素,確定無(wú)菌獸藥生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn),盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。
第三章　潔凈度級(jí)別與監(jiān)測(cè)
第八條　潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的潔凈度要求,包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。
第九條　無(wú)菌獸藥生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別:
*:高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域,應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域應(yīng)當(dāng)均勻送風(fēng),風(fēng)速為0.45m/s,不均勻度不超過(guò)±20%
(指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風(fēng)速。
B級(jí):指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作*潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級(jí)和D級(jí):指無(wú)菌獸藥生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表:

注:
(1)*潔凈區(qū)(靜態(tài)和動(dòng)態(tài))、B級(jí)潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO5,以≥0.5μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)(動(dòng)態(tài))的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO7。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)(靜態(tài)和動(dòng)態(tài))而言,空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO7和ISO8。
對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。
(2)在確認(rèn)級(jí)別時(shí),應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中,應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
(3)動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行,證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別,但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。
第十條　應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè):
(一)根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。
(二)在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中,包括設(shè)備組裝操作,應(yīng)當(dāng)對(duì)*潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)程中的污染(如活生物)可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí),應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。*潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量,應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí),由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴,允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。
(三)在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與*潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。
可根據(jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰*潔凈區(qū)的影響程度,調(diào)整采樣頻率和采樣量。
(四)懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。
(五)日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。
(六)在*潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū),連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
(七)生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15~20分鐘(指導(dǎo)值)自凈后,潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
(八)應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)(必要時(shí))進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求、警jie限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定,但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。
(九)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù),這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
第十一條　應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。
對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè),應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外,可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下:

注:
(1)表中各數(shù)值均為平均值。
(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí),同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。
第十二條　應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ优c微生物監(jiān)測(cè)警jie限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。
第十三條　無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

注:
(1)軋蓋前產(chǎn)品視為處于未*密封狀態(tài)。
(2)根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的*送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。*送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合*區(qū)的靜態(tài)要求。
規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi),被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。
術(shù)　　語(yǔ)
第八十一條　下列用語(yǔ)的含義是:
(一)吹灌封設(shè)備,是指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器,可連續(xù)進(jìn)行吹塑、灌裝、密封(簡(jiǎn)稱吹灌封)操作。
(二)動(dòng)態(tài),是指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。
(三)單向流,是指空氣朝著同一個(gè)方向,以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。
(四)隔離操作器,是指配備B級(jí)(ISO5級(jí))或更高潔凈度級(jí)別的空氣凈化裝置,并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境(如其所在潔凈室和操作人員)*隔離的裝置或系統(tǒng)。
(五)靜態(tài),是指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒,但沒(méi)有生產(chǎn)活動(dòng)且無(wú)操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。
(六)密封,是指將容器或器具用適宜的方式封閉,以防止外部微生物侵入。

無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理在各個(gè)環(huán)節(jié)都要嚴(yán)格把控，對(duì)于獸藥潔凈室的環(huán)境監(jiān)測(cè)也不得放松！宏瑞科技作為近30年的潔凈環(huán)境檢測(cè)儀器生產(chǎn)廠家，我司的獸藥無(wú)菌在線粒子監(jiān)測(cè)可滿足新版獸藥GMP要求！前期，在國(guó)務(wù)院督導(dǎo)下，哈爾濱維科生物技術(shù)有限公司已與我司合作，完成了一期的HR-FMS獸藥粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的安裝，并通過(guò)了*副總理的親自視察！該系統(tǒng)滿足了同時(shí)對(duì)粒子，溫濕度，差壓，風(fēng)速等參數(shù)進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的要求，并且可以完成數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、管理等功能，在要求不斷嚴(yán)格的獸藥無(wú)菌車(chē)間應(yīng)用十分廣泛，此外，相關(guān)的塵埃粒子計(jì)數(shù)器、浮游菌采樣器、臭氧檢測(cè)儀、溫濕度儀等檢測(cè)儀器都被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、獸藥領(lǐng)域！